Ribavirin se koristi u kombiniranoj terapiji kroničnog hepatitisa C (uz interferon). Na tržištu se nalaze pod zaštićenim imenima Copegus (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) i Rebetol (Schering-Plough) Možete skinuti .pdf datoteke ili kliknite na "Opširnije".

COPEGUS - kratke upute

COPEGUS - sažetak opisa svojstava lijeka

Copegus® 200 mg Ribavirinum

SASTAV
Jedna filmom obložena tableta sadržava 200 mg ribavirina
Pomoćne tvari: preželatinizirani škrob, mikrokristalna celuloza, kukuruzni škrob, titan dioksid (E171), žuti željezo oksid (E172), crveni željezo oksid (E172).

OPREMA
Bočica sa 42 filmom obložene tablete, u kutiji

Antivirotik izravnog učinka
Nositelj odobrenja: Roche d.o.o., Banjavčićeva 22, 10000 Zagreb
Proizvođač odgovoran za kvalitetu: F. Hoffmann - La Roche Ltd., Grenzacherstrasse 124, CH4070 Basel, Švicarska

NAČIN I MJESTO IZDAVANJA
Na recept, u ljekarnama i specijaliziranim zdravstvenim ustanovama.

INDIKACIJE
Copegus je indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa C i smije se upotrebljavati samo kao dio kombiniranog liječenja peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a. Monoterapija Copegusom nije dozvoljena. Kombinacija Copegusa s peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a indicirana je u odraslih bolesnika s povišenim transaminazama i pozitivnim serumskim HCV-RNK, uključujući i bolesnike s kompenziranom cirozom. Kombinirano liječenje indicirano je u bolesnika koji se liječe prvi put, kao i u bolesnika koji su već liječeni interferonom alfa, ali je nakon završetka terapije došlo do recidiva bolesti. Za detaljnije informacije o peginterferonu alfa-2a ili interferonu alfa-2a pogledajte Uputu za svaki od navedenih lijekova.

KONTRAINDIKACIJE
Za kontraindikacije vezane uz peginterferon alfa-2a ili interferon alfa-2a vidjeti Uputu o tim lijekovima

• povećana osjetljivost na ribavirin ili bilo koju pomoćnu tvar,
• trudnice (vidjeti Posebna upozorenja). Copegus se ne smije prepisati sve dok se neposredno prije početka terapije ne potvrdi negativan test trudnoće,
• dojilje (vidjeti Trudnoća i dojenje),
• teška srčana oboljenja u anamnezi, uključujući i nestabilna i nekontrolirana srčana oboljenja, unazad šest mjeseci,
• teški poremećaji jetrene funkcije ili dekompenzirana jetrena ciroza
• hemoglobinopatije (npr. talasemija, anemija srpastih stanica).

MJERE OPREZA PRI UPORABI
Detaljnije informacije o posebnim upozorenjima i mjerama opreza pri upotrebi peginterferona alfa-2a ili interferona alfa-2a potražite u Uputi svakog od navedenih lijekova. U svih bolesnika uključenih u studije ispitivanja kroničnog hepatitisa C prethodno je bila izvedena biopsija, ali u nekim slučajevima (npr. kod bolesnika s genotipom 2 ili 3) liječenje je moguće provesti i bez histološke potvrde. Prije započinjanja liječenja u obzir treba uzeti aktualne terapijske smjernice, kao i eventualnu potrebu za izvođenjem biopsije jetre. Temeljem kliničkih testiranja, upotreba ribavirina u obliku monoterapije nije učinkovita i Copegus se ne smije upotrebljavati zasebno.

Teratogeni učinak: vidjeti Trudnoća i dojenje.
Prije početka provođenja terapije ribavirinom liječnik mora detaljno informirati bolesnika o teratogenim učincima ribavirina, nužnosti primjene učinkovite i stalne kontracepcije te mogućnosti neučinkovitosti kontracepcije i posljedične trudnoće tijekom liječenja ribavirinom.

Karcinogenost:
U nekim in vivo i in vitro genotoksičnim ispitivanjima utvrđeno je da je ribavirin mutagen. Potencijalni karcinogeni učinak ribavirina ne može se isključiti.

Hemoliza i kardiovaskularni sustav:
Sniženje razine hemoglobina do <10 g/dl primijećeno je u najviše 15% bolesnika liječenih Copegusom od 1000/1200 miligrama u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a tijekom 48 tjedana, te u najviše 19% bolesnika liječenih Copegusom u kombinaciji s interferonom alfa-2a. Kad je Copegus od 800 miligrama kombiniran s peginterferonom alfa-2a tijekom 24 tjedna, kod 3% bolesnika došlo je do sniženja razina hemoglobina do <10 g/dl. Iako ribavirin nema izravan kardiovaskularni učinak, anemija vezana uz Copegus može uzrokovati pogoršanje srčane funkcije ili pogoršanje simptoma koronarne bolesti, ili oboje. Zbog toga se kod bolesnika sa srčanim oboljenjima u anamnezi, Copegus mora primjenjivati s povećanim oprezom. Srčani status mora se odrediti prije početka terapije i klinički pratiti tijekom liječenja, u slučaju bilo kakvog pogoršanja prekinuti terapiju (vidjeti Doziranje). Bolesnici s kongestivnim srčanim zatajenjem u anamnezi, miokardialnim infarktom i/ili ranijim ili aktualnim aritmijskim poremećajima, moraju se pozorno pratiti. Preporuča se u bolesnika sa srčanim poremećajima prije i tijekom terapijskog tretmana učiniti elektrokardiogram. Srčana aritmija (uglavnom supraventrikularna) obično reagira na konvencionalnu terapiju, ali može zahtijevati i prekid terapije.

Akutna preosjetljivost:
Ako se pojavi akutna preosjetljivost (npr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksa), mora se trenutno ukinuti upotreba Copegusa i primijeniti odgovarajuća medicinska terapija. Kratkotrajan osip ne zahtijeva prekid liječenja.

Jetrene funkcije:
Kod bolesnika kod kojih se tijekom liječenja razvije dekompenzacija jetre, treba prekinuti primjenu Copegusa u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a. U slučaju progresivnog i klinički značajnog porasta ALT, prisutnog unatoč smanjenju doze ili povezanog s porastom razine direktnog bilirubina, terapija se mora prekinuti.

Središnji živčani sustav (SŽS):
Kod nekih su bolesnika tijekom liječenja kombiniranom terapijom Copegusa i peginterferona alfa-2a ili interferona alfa-2a primijećeni ozbiljni utjecaji na SŽS, posebice depresija, samoubilačke sklonosti i samoubojstvo. Ostali utjecaji na SŽS, uključujući agresivno ponašanje, zbunjenost i promjenu mentalnog statusa, primijećeni su tijekom primjene interferona alfa-2a. Ako se kod bolesnika pojave problemi SŽS-a, uključujući i kliničku depresiju, preporuča se da bolesnika pozorno prati liječnik koji je prepisao terapiju. Ako se takvi simptomi pojave, liječnik mora biti svjestan potencijalne ozbiljnosti situacije i mogućih neželjenih učinaka. Ako simptomi ustraju ili se pogoršaju, prekinite terapiju i Copegusom i peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a.

Oštećenja bubrega:
Farmakokinetička svojstva ribavirina mijenjaju se kod bolesnika s poremećajem rada bubrega nastalog uslijed smanjenja klirensa. Zbog toga se preporuča ispitivanje bubrežne funkcije svih bolesnika prije početka provođenja terapije Copegusom, po mogućnosti uz procjenu klirensa kreatinina. Kod bolesnika čiji je serumski kreatinin >2 mg/dl ili klirens kreatinina <50 ml/min, pri preporučenom načinu doziranja uočen je značajan porast koncentracije ribavirina u plazmi. Podaci o sigurnosti i učinkovitosti Copegusa kod takvih bolesnika nedostatni su za podupiranje preporuka za promjenu terapijske doze. Kod takvih se bolesnika terapija Copegusom ne smije započinjati (ili nastaviti, ako oštećenje bubrega nastane tijekom liječenja), bez obzira bili oni na hemodijalizi ili ne, osim u slučaju prijeke potrebe. Potreban je veliki oprez. Koncentraciju hemoglobina tijekom liječenja treba intenzivno pratiti te po potrebi dozu korigirati tijekom liječenja (vidjeti Doziranje).

HIV/HCV koinfekcija:
Bolesnici oboljeli od kroničnog hepatitisa C i koinficirani HIV-om, a koji primaju visokoaktivnu antiretroviralnu terapiju (HAART), izloženi su povećanom riziku od razvoja teških nuspojava (npr. laktične acidoze, periferne neuropatije, pankreatitisa, dekompenzacije jetre kod HIV/HCV bolesnika s cirozom). Stoga je pri dodavanju peginterferona alfa-2a i Copegusa HAART terapiji potreban oprez (vidjeti Interakcije).

Laboratorijska ispitivanja:
Prije primjene terapije je kod svih bolesnika potrebno provesti standardnu hematološku i biokemijsku analizu krvi (kompletna krvna slika [KKS], broj trombocita, elektroliti, serumski kreatinin, jetrene probe, mokraćna kiselina). Prihvatljive početne vrijednosti koje mogu poslužiti kao smjernice prije početka provođenja terapije Copegusom u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a: Hemoglobin ≥ 12 g/dl (žene); ≥ 13 g/dl (muškarci) Trombociti ≥ 90000/mm3 Neutrofili ≥ 1500/mm3 Laboratorijske procjene potrebno je provesti u 2. i 4. tjednu primjene terapije te periodično nakon toga prema kliničkim indikacijama. Za reproduktivno sposobne žene: Bolesnice se moraju rutinski podvrgavati testu trudnoće svaki mjesec tijekom terapije, kao i 6 mjeseci nakon završetka. Partnerice bolesnika koji primaju terapiju moraju se rutinski podvrgavati testu trudnoće svaki mjesec tijekom terapije, kao i 6 mjeseci nakon završetka. Uslijed hemolize količina mokraćne kiseline može porasti kod terapije Copegusom te zbog toga treba pažljivo pratiti stanje predisponiranih bolesnika da ne bi došlo do razvoja gihta.

INTERAKCIJE
Ispitivanja interakcije provođena su s ribavirinom u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a, interferonom alfa-2b i antacidima. Koncentracije ribavirina podjednake su kad se primjenjuje pojedinačno ili uz interferon alfa-2b ili peginterferon alfa-2a. Potencijalne interakcije moguće su tijekom prva 2 mjeseca (5 poluživota ribavirina) nakon prekida terapije Copegusom zbog dugog trajanja poluživota. Rezultati in vitro ispitivanja u kojima su upotrijebljeni preparati mikrosoma ljudske i štakorske jetre ne indiciraju metabolizam ribavirina posredstvom citokrom P450 enzima. Ribavirin ne inhibira citokrom P450 enzime. U ispitivanjima toksičnosti ne postoje dokazi da ribavirin inducira jetrene enzime. Zbog toga postoji minimalna mogućnost za pojavu interakcija temeljenih na P450 enzimu.

Antacid
Bioraspoloživost ribavirina od 600 miligrama smanjena je uslijed zajedničke primjene s antacidom koji sadržava magnezij, aluminij i meticone; AUCtf umanjena 14%. Postoji mogućnost da se smanjena bioraspoloživost u ovom ispitivanju pojavila uslijed odgođenog prijenosa ribavirina ili promijenjene pH vrijednosti. Ta se interakcija ne smatra klinički značajnom.

Nukleozid analozi
Dokazano je da ribavirin in vitro sprječava fosforilaciju zidovudina i stavudina. Klinička važnost tih otkrića nije poznata. Međutim, ta in vitro otkrića otvaraju mogućnost da istovremena upotreba Copegusa sa zidovudinom ili stavudinom može dovesti do povećanja viremije HIV-a u plazmi. Zbog toga se preporuča da se kod bolesnika istovremeno liječenih Copegusom i jednim od ta dva lijeka pažljivo prate razine HIV RNK u plazmi. Ako razine HIV RNK rastu, mora se razmotriti zajednička upotreba Copegusa i inhibitora reverzne transkriptaze.

Didanozin (ddI)
Povećanjem nastajanja aktivnog anabolita trifosfata (ddATP) ribavirin je potencirao anti-retrovirusni učinak didanozina (ddI) in vitro i u životinjama. To zapažanje također ukazuje na mogućnost da istovremena primjena ribavirina i ddI-a povećava rizik od pojave nuspojava vezanih uz ddI (kao što su periferna neuropatija, pankreatitis i steatoza jetre s laktičnom acidozom). Iako je klinička važnost tih otkrića još nepoznata, jedno ispitivanje primjene ribavirina i ddI-a provedeno kod bolesnika oboljelih od HIV-a nije rezultiralo daljnjim smanjenjem viremije niti povećanjem broja nuspojava. Istovremena primjena ribavirina nije značajno utjecala na farmakokinetiku plazme ddI-a, iako intracelularni ddATP nije mjeren.

POSEBNA UPOZORENJA

Trudnoća i dojenje
Pretklinički podaci
Kod svih životinjskih vrsta među kojima je provedeno odgovarajuće ispitivanje dokazan je značajan teratogeni potencijal i/ili mogućnost povećane smrtnosti embrija, koja se pojavila već pri dozama mnogo manjim od doza preporučenih za primjenu. Primijećene su deformacije lubanje, nepca, oka, čeljusti, udova, kostura i probavnog trakta. Pojava i težina teratogenih učinaka povećavala se s porastom doze ribavirina. Stopa preživljavanja zametaka i potomaka je smanjena.

Bolesnice
Trudnice ne smiju upotrebljavati Copegus (vidjeti Kontraindikacije). Tijekom provođenja terapije potrebno je izbjegavati trudnoću. Terapija Copegusom ne smije se započeti sve dok se neposredno prije njezinog početka ne potvrdi negativan test trudnoće. Niti jedan način kontraceptivne zaštite nije u potpunosti siguran. Zaključak je da je stoga izuzetno važno da reproduktivno sposobne žene i njihovi partneri tijekom provođenja terapije i još 6 mjeseci po njezinom završetku, upotrebljavaju 2 načina kontracepcije istovremeno; tijekom tog vremena potrebno je provoditi rutinske mjesečne testove trudnoće. Ako tijekom provođenja terapije ili 6 mjeseci po završetku iste bolesnica ipak zatrudni, potrebno joj je obratiti pažnju na značajan teratogeni učinak ribavirina na zametak.

Bolesnici i njihove partnerice
Kod partnerica bolesnika koji primaju Copegus potrebno je svakako izbjegavati trudnoću. Ribavirin se nakuplja unutar stanica i jako se sporo eliminira iz organizma. U ispitivanjima provedenim na životinjama ustanovljeno je da ribavirin uzrokuje promjene sjemene tekućine već pri dozama manjima od kliničke doze. Nepoznato je da li bi ribavirin sadržan u spermijima svojim poznatim teratogenim učinkom utjecao na oplodnju jajne stanice. Zbog toga je bolesnicima i njihovim reproduktivno sposobnim partnericama potrebno savjetovati da tijekom provođenja terapije s Copegusom i još 6 mjeseci po završetku iste, upotrebljavaju 2 načina kontracepcije istovremeno. Prije započinjanja s terapijom, test trudnoće mora biti negativan. Muškarcima čije su partnerice trudne mora se preporučiti upotreba kondoma, kako bi se smanjila mogućnost prijenosa ribavirina partnerici.

Dojenje
Nije poznato izlučuje li se ribavirin u ljudsko mlijeko. Zbog mogućih nuspojava kod dojenčadi, dojenje se mora prekinuti prije početka provođenja terapije.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima
Copegus ima neznatan ili nikakav učinak, ali bi utjecati mogli peginterferon alfa-2a ili interferon alfa-2a koji se upotrebljavaju u kombiniranom liječenju. Zbog toga bolesnike kod kojih se tijekom provođenja terapije pojave umor, pospanost ili smetenost treba upozoriti da izbjegavaju upravljanje motornim vozilima ili strojevima.

DOZIRANJE
Liječenje indicira i nadzire liječnik specijalist za liječenje kroničnog hepatitisa C.

Način davanja
Copegus tablete uzimaju se oralno, podijeljeno u dvije dnevne doze (ujutro i navečer) s hranom. Tablete se ne smiju lomiti niti drobiti. Budući da je ribavirin potencijalni teratogen, oštećenim tabletama treba rukovati oprezno.

Doziranje
Copegus se upotrebljava u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a. Točno doziranje i trajanje liječenja ovisi o upotrebljavanom interferonskom lijeku. Detaljnije informacije o doziranju i trajanju liječenja kod primjene Copegusa u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a potražite u Sažetku svakog od navedenih lijekova.

Doziranje u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a
Doziranje
Preporučena doza Copegusa u kombinaciji s otopinom peginterferonom alfa-2a za parenteralnu primjenu ovisi o virusnom genotipu i tjelesnoj težini bolesnika (vidjeti Tablicu 1).

Trajanje liječenja
Trajanje kombinirane terapije peginterferonom alfa-2a ovisi o virusnom genotipu. Bolesnici zaraženi HCV-om genotipa 1 trebaju primati terapiju 48 tjedana, neovisno o količini virusa. Bolesnici zaraženi HCV-om genotipa 2/3 trebaju primati terapiju 24 tjedna, neovisno o količini virusa (vidjeti Tablicu 1).

Tablica 1: Preporučene doze Copegusa u kombinaciji s Peginterferonom alfa-2a

Općenito je bolesnike zaražene genotipom 4 teško liječiti, a rezultati ograničenog broja istraživanja (49 ispitanih bolesnika) ukazuju na doziranje kompatibilno s doziranjem u bolesnika zaraženih genotipom 1. Pri donošenju odluke o trajanju liječenja u obzir se trebaju uzeti i dodatni faktori. Za bolesnike zaražene genotipom 5 ili 6 također treba uzeti u obzir ovaj način doziranja.

Predvidljivost reakcije i izostanka reakcije
Dokazano je da se kao pokazatelj trajnog odgovora javlja rana virološka reakcija do 12 tjedna, definirana kao smanjenje količine virusa za 2 log ili neodrediva razina HCV RNK (vidjeti Tablicu 2).

Tablica 2. Prediktivna vrijednost virološke reakcije nakon 12 tjedana preporučenog načina doziranja tijekom kombinirane terapije Copegusom i pegiliranim interferonom

Doziranje u kombinaciji s interferonom alfa-2a

Doziranje
Preporučena doza Copegusa u kombinaciji s interferonom alfa-2a za parenteralnu primjenu ovisi o virusnom genotipu i tjelesnoj težini bolesnika (vidjeti Tablicu 3).

Trajanje liječenja
Bolesnici trebaju kombiniranu terapiju interferonom alfa-2a primati barem šest mjeseci. Bolesnici sa infekcijama HCV-a genotipa 1 kombiniranu terapiju trebaju primati 48 tjedana. Kod bolesnika zaraženih HCV-om drugih genotipova odluka o produljenju terapije na 48 tjedana donosi se obzirom na druge prognostičke faktore (kao što su velika količina virusa na početku liječenja, muški spol, starost veća od 40 godina i dokaz o premoštavajućoj fibrozi).

Tablica 3. Preporučene doze Copegusa u kombinaciji s Interferonom alfa-2a

Prilagodba doze u slučaju nuspojava

Detaljnije informacije o promjenama doza i prekidu liječenja peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a potražite u Uputi svakog od navedenih lijekova. Ako se tijekom terapije Copegusom i peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a jave ozbiljne nuspojave ili se razviju poremećaji laboratorijskih vrijednosti, treba prilagoditi doze svakog lijeka sve dok nuspojave ne prestanu. Smjernice za prilagodbu doza razvijene su tijekom kliničkih testiranja (vidjeti Tablicu 4, Smjernice za prilagodbu doziranja za liječenje anemije nastale zbog terapije Copegusom). Ako i nakon prilagodbe doze ostaje nepodnošenje, potrebno je razmotriti prekid terapije Copegusom ili Copegusom u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a.

Tablica 4. Smjernice za prilagodbu doziranja za liječenje anemije nastale zbog terapije Copegusom Tablica 4. Smjernice za prilagodbu doziranja za liječenje anemije nastale zbog terapije Copegusom

* Bolesnici kojima je doza Copegusa smanjena na 600 mg dnevno uzimaju jednu tabletu od 200 mg ujutro i dvije tablete od 200 mg navečer.
** Ako se anemija povuče, može se ponovno početi terapija Copegusom u dozi od 600 mg dnevno, a potom dozu povećati do 800 mg dnevno pod kontrolom ordinirajućeg liječnika. Međutim, vraćanje na više doze se ne preporuča.

Posebni slučajevi
Upotreba kod bolesnika s oštećenjem bubrega
Preporučeni načini doziranja ribavirina (prilagođeni prema tjelesnoj težini od barem 75 kg) kod bolesnika s oštećenjem bubrega uzrokuju značajan porast koncentracije ribavirina u plazmi. Preporuka za promjenu doze lijeka temelji se samo na nepotpunim podacima o sigurnosti i učinkovitosti ribavirina kod bolesnika sa serumskim kreatininom > 2 mg/dl ili klirensom kreatinina < 50 ml/min, bez obzira jesu li ili nisu na hemodijalizi. Zbog toga se ribavirin kod takvih bolesnika treba primjenjivati samo u slučaju prijeke potrebe. Terapija se započinje (ili nastavlja, ukoliko se oštećenje bubrega javilo tijekom terapije) uz veliki oprez i intenzivno praćenje koncentracija hemoglobina, a u slučaju potrebe, terapiju je potrebno korigirati tijekom liječenja (vidjeti Mjere opreza pri uporabi).

Upotreba kod bolesnika s oštećenjem jetre
Nije dokazana farmakokinetička interakcija između ribavirina i jetrenih funkcija. Zbog toga kod liječenja bolesnika s oštećenjem jetre nije potrebna prilagodba doze Copegusa. Upotreba peginterferona alfa-2a i interferona alfa2a kontraindicirana je kod bolesnika s dekompenziranom cirozom i ostalim oblicima teških oštećenja jetre.

Upotreba kod bolesnika starijih od 65 godina
Čini se da ne postoji značajniji utjecaj dobi na farkmakokinetiku ribavirina. No kao i kod mlađih bolesnika, prije primjene Copegusa potrebno je ispitati bubrežnu funkciju.

Upotreba kod bolesnika mlađih od 18 godina
Sigurnost i učinkovitost ribavirina u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a i interferonom alfa-2a kod ovakvih bolesnika još nije u potpunosti ispitana. Liječenje Copegusom ne preporučuje se za djecu i adolescente mlađe od 18 godina.

Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima nije prijavljen niti jedan slučaj predoziranja Copegusom. Ribavirin se hemodijalizom ne uklanja djelotvorno.

NUSPOJAVE
Za nuspojave vezane uz peginterferon alfa-2a ili interferon alfa-2a vidjeti Uputu o tim lijekovima. Najčešće prijavljivane nuspojave Copegusa u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a od 180 mikrograma bile su u najvećem broju slučajeva blage ili umjerenog intenziteta, a moglo ih se otkloniti i bez prilagodbe doze ili prekida terapije. U Tablici 5 prikazan je sažetak sigurnosti liječenje Copegusom u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a pri različitim terapijskim načinima liječenja.

Tablica 5. Sažetak sigurnosti liječenje Copegusom u kombinaciji s peginterferonom alfa2a prilikom različitih terapijskih načina liječenja

Najučestalije nuspojave prijavljene u ≥10% bolesnika koji su primali Copegus u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a nabrojane su niže. Nuspojave prijavljene kod bolesnika koji su primali Copegus u kombinaciji s interferonom alfa-2a u osnovi su jednake kao i one prijavljene za Copegus u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a.

• Metabolizam i poremećaji prehrane: anoreksija
• Psihički poremećaji: nesanica, razdražljivost, depresija, poremećaj koncentracije
• Poremećaji živčanog sustava: glavobolja, vrtoglavica
• Poremećaji disanja, prsnog koša, sredoprsja: dispneja (zaduha), kašalj
• Probavni poremećaji: mučnina, proljev, bol u trbuhu
• Poremećaji kože i potkožnog tkiva: alopecija, svrbež, dermatitis, suha koža
• Mišićno-koštani poremećaji, poremećaji vezivnog tkiva: bol u mišićima, bol u zglobovima
• Opći poremećaji i mjesta primjene lijeka: umor, vrućica, ukočenost, slabost, bol, reakcija na mjestu uboda injekcijom

Nuspojave prijavljene u < 10% bolesnika koji su primali Copegus u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a su:
Uobičajene <10% - 5%

• Poremećaji metabolizma i prehrane: smanjenje težine
• Psihički poremećaji: promjena raspoloženja, emocionalni poremećaji, tjeskoba
• Poremećaji živčanog sustava: oštećenje pamćenja
• Probavni poremećaji: povraćanje, suhoća usta, dispepsija
• Poremećaji kože i potkožnog tkiva: osip, pojačano znojenje
• Mišićno-koštani poremećaji, poremećaji vezivnog tkiva: bol u leđima

Manje uobičajene <5% - 1%

• Infekcije i infestacije: herpes simplex, urinarna infekcija, bronhitis, oralna kandidijaza
• Poremećaji krvnog i limfnog sustava: anemija, limfadenopatija, trombocitopenija
• Poremećaji žlijezda s unutrašnjim izlučivanjem: hipotireoidizam, hipertireoidizam
• Psihički poremećaji: razdražljivost, sniženje libida, agresija
• Poremećaji živčanog sustava: poremećaj okusa, slabost, parestezija, hipoestezija, tremor, migrena, somnolencija, hiperestezija, noćne more, sinkope
• Poremećaj vida: nejasan vid, upala oka, suhoća očiju, bol u oku
• Poremećaji sluha i labirintnog sustava: vertigo, bol u uhu
• Srčani poremećaji: palpitacije, periferni edem, tahikardija
• Poremećaji krvožilnog sustava: zarumenđ
• Poremećaji disanja, prsnog koša i sredoprsja: grlobolja, dispneja u naporu, epistaksa, nazofaringitis, kongestija sinusa, rinitis, kongestija nosa
• Probavni poremećaji: ulkusi ili vrijedovi u ustima, nadutost, krvarenje desni, stomatitis, disfagija, upala jezika
• Poremećaji kože i potkožnog tkiva: ekcem, noćna znojenja, psorijaza, fotoosjetljivost, urtikarija, kožni poremećaj
• Mišićno-koštani poremećaji, poremećaji vezivnog tkiva: grčevi u mišićima, bol u vratu, bol u mišićima i kostima, artritis, mišićna slabost
• Poremećaji reproducijskog sustava i dojke: impotencija
• Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene lijeka: slabost, letargija, bol u prsima, napadi zarumeni i vrućine, žeđ, bolest slična gripi

Neuobičajene i rijetke ozbiljne nuspojave <1% -<0,1%

• Infekcije i infestacije: infekcija kože, infekcija donjeg respiratornog trakta, upala vanjskog uha, endokarditis

• Dobroćudne i zloćudne novotvorevine: jetrena novotvorevina
• Poremećaji imunološkog sustava: ITP, tiroiditis, psorijaza, reumatoidni artritis, SLE
• Psihički poremećaji: samoubojstvo, depresija
• Poremećaji živčanog sustava: periferna neuropatija, koma
• Poremećaj vida: ulkus rožnice Srčani poremećaji: aritmija, fibrilacija atrija, perikarditis
• Poremećaji krvožilnog sustava: moždano krvarenje
• Poremećaji disanja, prsnog koša i sredoprsja: intersticijski pneumonitis sa smrtnim ishodom, plućna embolija
• Probavni poremećaji: peptični ulkus, gastrointestinalno krvarenje, reverzibilna reakcija gušterače (npr. porast amilaze/lipaze uz pojavu abdominalne boli ili bez nje)
• Jetreno-žučni poremećaji: poremećaj rada jetre, masna jetra, kolangitis
• Mišićno-koštani poremećaji, poremećaji vezivnog tkiva: miozitis
• Ozljede i trovanja: predoziranje supstancom

Laboratorijske vrijednosti
U kliničkim testiranjima Copegusa u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a, većina slučajeva s nepravilnim laboratorijskim vrijednostima ispravljena je prilagodbom doze (vidjeti Doziranje, smjernice za prilagodbu doze). Uz kombiniranu terapiju peginterferonom alfa-2a i Copegusom, kod najviše 2% bolesnika javile su se povišene razine ALT zbog čega su doze morale biti prilagođene ili liječenje prekinuto. Hemoliza je ključni pokazatelj toksičnosti terapije ribavirinom. Sniženje razine hemoglobina do <10 g/dl primijećeno je u najviše 15% bolesnika liječenih Copegusom od 1000/1200 miligrama u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a tijekom 48 tjedana te u najviše 19% bolesnika liječenih Copegusom u kombinaciji s interferonom alfa-2a. Kad je Copegus od 800 miligrama kombiniran s peginterferonom alfa-2a tijekom 24 tjedna, kod 3% bolesnika došlo je do sniženja razina hemoglobina na <10 g/dl. Vjerojatno neće biti potrebno da bolesnici prekidaju terapiju samo zbog sniženja razina hemoglobina. U većini se slučajeva sniženje hemoglobina javlja već na početku primjene terapije te se stabilizira istovremeno sa sazrijevanjem retikulocita.

Anemije, leukopenije i trombocitopenije koje su se pojavile u većini su slučajeva bile blagog intenziteta (WHO 1. stupnja). Laboratorijske promjene WHO 2. stupnja prijavljene su za hemoglobin (4% bolesnika), leukocite (24% bolesnika) i trombocite (2% bolesnika). Umjerena (apsolutni broj neutrofila: 0,749-0,5x109/L) i teška (apsolutni broj neutrofila: <0,5x109/L) neutropenija je primijećena u 24% (216/887) i 5% (41/887) bolesnika koji su 48 tjedana primali Copegus od 1000/1200 miligrama u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a. Porast vrijednosti mokraćne kiseline i indirektnog bilirubina vezanih uz hemolizu primijećeni su kod nekih bolesnika liječenih Copegusom u kombinaciji s peginterferonom alfa-2a ili interferonom alfa-2a, a vrijednosti su se vratile na početne tijekom 4 tjedna po završetku terapije. U rijetkim slučajevima (2/755) ta je pojava vezana uz kliničke manifestacije (akutni giht). U slučaju pojave bilo kakvih smetnji potrebno je obratiti se liječniku ili ljekarniku.

ROK VALJANOSTI
Lijek se ne smije koristiti nakon isteka roka valjanosti naznačenog na kutiji.

ČUVANJE
Čuvati pri temperaturi do 30ºC.